Ted Mosby (Josh Radnor), arkadaşları ile kendisine küçük bir dünya yaratmış bir mimardır. En iyi arkadaşı Marshall Eriksen'in (Jason Segel) nişanlısı ve dokuz yıllık sevgilisi Lily Aldrin'e (Alyson Hannigan) evlenme teklif etmesinin ardından yalnız kalacağı korkusu ile kendisine ruh ikizi olan "o" kızı aramaya başlar. Bu mükemmel eş arayışına çabucak aşık olduğu hırslı muhabir Robin Scherbatsky (Cobie Smulders) ile başlar fakat ilk randevularında ona aşık olduğunu söyler ancak Robin'in o sıralar herhangi bir ilişkiye girmek istememesi nedeniyle randevuları son bulur ve arkadaş olmaya karar verirler. Robin'in "anne" olmadığı, "gelecekteki Ted"'in ondan çocuklarına Robin Teyzeniz diyerek bahsetmesinden anlaşılmıştır.
Bunun yanı sıra bir gece barda içtikten sonra tuvalette karşılaştıkları komik karakter Barney Stinson (Neil Patrick Harris) izleyicileri keyiflendirmektedir. Ne iş yaptığı tam olarak bilinmeyen kadın avcısı Barney'nin hayatındaki en önemli iki şey cinsellik ve Ted ile olan kankalıklarıdır.
Ted, bir evlilik töreninde tanıştığı pastane işleten Victoria (Ashley Williams) ile çıkmaya başlar. Ancak bu, Robin'in Ted'e karşı hisleri olduğunu anlamasına yol açar. VictoriaAlmanya'daki bir aşçılık kurumundan burs teklifi alınca Ted ile bir uzun mesafeli ilişkiyi denerler. Ted, Robin'in kendisine karşı hisleri olduğunu anladığında, ayrılmamış olmasına rağmen Victoria'dan ayrıldığını söyler. İlişkiye girecekleri sırada Victoria arar ve telefonu yanlışlıkla Robin açar. Victoria ile Ted ayrılırken, Robin Ted'e kızar ancak nihayetinde Robin ile Ted çıkmaya başlarlar.
Öte yandan Lily, Marshall'la bir ilişkide olduğu için elinden birçok şansın kaçıp kaçmadığını merak etmeye başlayınca San Francisco'daki bir sanat kurumuna yazılır ve bu Marshall'la olan ilişkilerinin sonu olur. Sezon, Ted'in Robin'le beraber geçirdiği ilk gecenin sabahında apartmana geri döndüğünde yağmurun altındaki Marshall'ı kapının önünde üzgün bir şekilde ve elinde nişan yüzüğüyle görmesiyle son bulur.
2. Sezon
Lily, hayatını resim yapmaya adama kararı verdiği için şehirden taşınmış ve Marshall ile ayrılmıştır. Ancak resimleri hocası tarafından kabul görmez ve şehre geri döner. Bu sırada Marshall Lily'den ayrılmanın şokunu henüz atlatamamıştır ve depresyondadır. Diğer yandan Ted ve Robin heyecanlı bir ilişki yaşamaktadırlar. Barney ise McLarens'ta yeni stratejileriyle her gün farklı bir kızı evine götürmekle meşguldür. Arkadaşları Marshall'ı iyileştirmeye çalışırlarken, Marshall başka bir kafede bir garson kızla randevulaşır. Lily şehirde tek kişilik iğrenç bir daireye yerleşmiştir. Arkadaşları Marshall'ın kız arkadaşının şeytan gözlü olduğunu düşünmekte ve ona bu tür kızlarla olan kötü tecrübelerini anlatmaktadırlar. Marshall kızla evde buluşup tam öpüşmek üzereyken Lily üstlerine atlar ve onları durdurur. Marshall ve Lily konuşur ve barışırlar.
Sezonun ilerleyen bölümlerinde Lily ve Marshall evlenme kararı alırlar. Düğünleri ise tam bir komedidir. Önce Marshall stresten saçını kazır ki, bu ileriki bölümlerde söylediğine göre Marshall'ın hayatında yaptığı en büyük ikinci hatadır. Tüm geceyi aç geçirirler. Evlilik fotoğraflarında Marshall bir fötr takar. Son üç bölüm, aynı zaman aralığında geçmekte ve bağlantılı olayları anlatmaktadır. Son bölümde ise Ted, düğünde Robin'in evlilik ve çocuk düşmanı olduğunu fark eder ve ortak bir gelecekleri olmadığını düşünür. Ted ve Robin ayrılırlar. Ted sakallarını uzatmaya başlar, ne zaman depresyondan çıkarsa o zaman keseceğini söyler. Robin ise Arjantin'e gider ve kendine yeni bir erkek arkadaş bulur.
3. Sezon
Ted Robin'den ayrılmış, fakat Barney'in bütün ısrarlarına rağmen gece hayatına henüz zamanı gelmediği gerekçesiyle geri dönmemiştir. Ted ile ayrılmasının ardından soluğu Arjantin'de alan Robin ise New York'a yakışıklı ve çekici sevgilisi Gael (Enrique Iglesias) ile dönmüştür. Artık Ted için oyuna dönme zamanı gelmiştir. Bu şekilde başlayan üçüncü sezon, genel olarak Barney ve Ted'in New York gecelerinde yaşadıklarını ve Ted ile Robin'in yeniden arkadaş olma çabalarını anlatır. Sezonun sonlarına doğru Stella karakteri Ted'in Robin'den sonra ilk ciddi ilişkisi olarak diziye dahil olur. Ancak Barney ile Robin'in birlikte olması Ted'in Barney'ye küsmesine sebep olacak ve ikili belli bir süre küs kalacaktır. Sezonun son bölümünde ise Ted trafik kazası geçirecek ve Barney ile bu suretle barışacaktır. Sezon Ted'in Stella'ya evlenme teklif etmesiyle bitmektedir.
4. Sezon
Bu sezonun başında Stella Ted'e "Evet" der ve nişanlanırlar. Ardından Stella'nın kız kardeşi evlenmek için tüm hazırlıklarını tamamlamışken sevgilisi kaçar. Bir yanlış anlama yüzünden kız kardeşinin düğününü Stella devralır ve 10 gün sonra Ted ile evlenmek için planlar yaparlar. Bu arada Barney, Robin'e aşık olmuştur, ama kendine bile itiraf etmekten korkmaktadır. Robin bir iş için Japonya'da bulunmaktadır. Ted onu düğününe çağırır ama Robin yüzünden Stella'yla kavga eder ve Stella ona "Eski sevgililer bitmemiş konuları hatırlatır." der. Bu arada Stella çok üzgündür, çünkü kızı düğününe katılamayacaktır, zira gerçek babasının yanındadır. Ted nezaket göstererek kızını da alıp gelmesi için Stella'nın eski sevgilisini çağırır. Ancak düğüne saatler kala Stella kızının babası ile kaçar. Aslında şokta olan Ted, tepkisini dışa vuramaz. Bölümün başında Ted onu bıraktığı için Stella'ya kızgın değildir ama arkadaşları kızması için baskı yaparlar. Diğer bölümde Ted bir restorantta Stella'yı görür ve takip eder. Ted Stella'nın restorantta eve götüreceğini paket yapmaları gerektiğini söyler. Ancak takip edince görür ki New Jersey'deki kendi evine değil, kızının babasının evine gitmektedir. Ted bunu görünce deliye döner çünkü Stella Ted'le evlenebilmesi için ondan New York'u bırakıp New Jersey'e taşınmasını isterken, kendisi sevgilisinin yanına New York'a taşınmıştır. Ted tam taksiden inip Stella ile konuşmaya hazırlanırken Stella'nın yeni ailesiyle mutlu olduğunu görüp vazgeçer. Bu arada Barney bir yandan deli gibi Robin'e aşıkken bir yandan da çapkınlığı bırakamamaktadır. Robin'le bir kez daha yatmak için herşeyi yapar, kendini yumruklamak dahil. Çünkü Robin kavga etmenin çok etkileyici olduğunu söylemiştir. Sezon sonunda Stella'nın kocası, Ted'in kendisi yüzünden ruhen tarumar olduğunu sandığından, ona bir üniversitede öğretim üyeliği teklif eder ve bu teklif Ted tarafından olumlu yanıtlanır.
